В результате широкого применения лекарственных препаратов для лечения тератомы , в течение последних 25 лет в онкологии был совершен настоящий прорыв. В начале 1960-х годов были известны лишь один или два препарата, обладающие ограниченной эффективностью. На следующем этапе среди различных классов соединений были найдены высокоэффективные препараты. Была обнаружена высокая эффективность винбластина, блеомицина, цисплатина и их производных.

Курсы химиотерапии , разработанные на основе этих соединений, обладали высокой токсичностью, и позже в их состав был добавлен цисплатин как наиболее эффективный из цитостатиков. Цисплатин не обладал токсическим действием на костный мозг и поэтому особенно подходил для лечения. Более 20 лет назад Эйнхорн с сотрудниками из Индианы предложили комбинацию цисплатина, винбластина и блеомицина (PVB) для лечения больных с достаточно распространенным опухолевым процессом.

Иногда эту рецептуру назначают и сегодня, хотя в основном уже используется новая и менее токсичная комбинация блеомицина, этопозида и цисплатина (ВЕР). В большинстве центров США и Европы, где широко применяются химиотерапевтические методы лечения рака яичка, ВЕР считается «золотым стандартом».

Несмотря на успехи , достигнутые в области химиотерапии, серьезной проблемой остается высокая токсичность применяемых схем лечения. Особенно опасны такие проявления токсичности, как расстройства желудочно-кишечного тракта, гранулоцитопения и инфекции, действие на почки и легочный фиброз. По ранним наблюдениям Эйнхорна, при применении PVB в периоде ремиссии умерло четверо больных; причиной смерти двоих было применение лекарственных препаратов.

В этой схеме лечения использовался блеомицин в относительно высоких дозах, и по мере снижения его гематотоксического действия увеличивалась легочная токсичность препарата. Однако в исследованиях Eastern Cooperative Oncology Group в США было показано, что блеомицин остается важнейшим компонентом рецептуры.

В группе больных, получавших ВЕР , безрецидивная и общая выживаемость оказались выше (86% и 95%), чем в группе, леченной комбинацией этопозида и цисплатина (69% и 86%). Однако недавно было продемонстрировано, что 4 цикла лечения ЕР оказываются столь же эффективными, как 3 цикла лечения ВЕР. Поскольку комбинация ЕР менее токсична, удается избежать проблем с легкими, которые возникают при применении блеомицина.

Карбоплатин менее токсичен для желудочно-кишечного тракта, чем цисплатин . Однако он влияет на миелопоэз и поэтому плохо сочетается с винбластином и блеомицином. Ниже обсуждаются последние достижения в области химиотерапии.

Существует определенная категория больных с крайне неблагоприятным прогнозом . Для этих больных характерно присутствие метастазов в печени, костях и в головном мозге; уровень АФП составляет более 1000 нг/мл, ХГЧ более 10000 нг/мл, активность ЛДГ в 10 раз превышает норму; у них диагносцировано поражение средостения, размеры грудных лимфатических узлов составляют более 5 см, или обнаружено более 20 легочных метастазов. Таких больных лучше лечить с применением более интенсивной рецептуры, причем две трети из них удается вылечить.

Вряд ли целесообразно назначать более четырех курсов химиотерапии с применением близких по составу препаратов. Хотя большинство больных удается вылечить, не следует отчаиваться, если в дальнейшем при рентгенографии у них будут обнаружены признаки остаточного заболевания, например метастазы в легких. Иногда через несколько месяцев на рентгенограммах они исчезают. Для лечения поздних рецидивов или устойчивых форм опухолей используются интенсивные курсы химиотерапии, в частности на основе ифосфамида.

При первом назначении проявляется продолжительный эффект , и небольшое число больных вылечивается. Примером схемы терапии, удовлетворяющей логически-обоснованному выбору, является VIP (винкристин, ифосфамид и цисплатин или карбоплатин); примером рецептуры начального уровня - ВЕР. Больные, которым назначается VIP, ранее не должны получать винбластин. Все больше используются высокие дозы препаратов совместно с поддержкой стволовых клеток.

Еще предстоит выяснить целесообразность применения химиотерапии при лечении больных с ранними стадиями развития опухоли. Особенно это относится к случаям умеренного поражения парааортальных лимфатических узлов (стадии IIа и IIb).

Десятилетняя выживаемость больных с диссеминированными опухолями яичка герминогенного происхождения несеминоматозного типа.
По данным статистического управления страховых обществ.
(IGCCCG - International Germ Cell Consensus Classification Group - classification).

Факт высокой чувствительности семиномы к химиопрепаратам очевиден. В большинстве случаев опухоль удается диагносцировать на ранней стадии, и можно использовать лучевую терапию. Однако на более поздних стадиях или при поздних рецидивах химиотерапия оказывалась малоэффективной до тех пор, пока не появились схемы на основе цисплатина. Сейчас используются комбинации препаратов, аналогичные тем, которые применяются при лечении тератомы, иногда совместно с облучением основных очагов опухоли.

Впрочем, при лечении больных с метастазирующей семиномой изолированное применение цисплатина может давать такой же эффект, как и более сложные схемы, и сейчас это проверяется.

Довольно подробно изучены отдаленные последствия применения химиотерапии . В одной публикации из Германии изложены результаты наблюдений, проведенных в группе из 90 больных (срок наблюдения, в среднем, составлял 58 месяцев). Лишь у 19% больных не проявлялось никаких признаков наличия опухоли. У 33% отмечались симптомы болезни Рейно, у 21% шум в ушах или потеря слуха, и у двух третей был зарегистрирован повышенный уровень фолликулостимулирующего гормона.

Среди других осложнений отмечена устойчивая гипомагнезиемия , нарушение функций клеток Лейдига, артериальная гипертония и развитие периферических нейропатий. К счастью, развитие повторного рака наблюдалось крайне редко.

Использование хирургических методов лечения рака яичка после химио- и лучевой терапии

Хирургия играет важную роль в тех случаях, когда после орхфуникулэктомии снова проявляются признаки онкозаболевания. В таких случаях часто удаляются очаги опухоли в брюшной полости и даже проводится резекция легочных метастазов при повторной торактомии. Если операция откладывается до окончания курса химиотерапии, то последующий гистологический анализ дает картину, отражающую эффективность проведенного лечения, также как и удаление опухоли у больных с признаками остаточного заболевания.

(Москва, 2003) ПО МАТЕРИАЛАМ КОНГРЕССА ASCO 2002г. (ОРЛАНДО, США)

Бычков М. Б.

В материалах конгресса ASCO-2002 рак легкого занял ведущее место. По этой проблеме представлены 314 работ, в которых обсуждаются различные вопросы эпидемиологии, диагностики, морфологии и лечения как немелкоклеточного (НМРЛ), так и мелкоклеточного рака легкого (МРЛ). По одной работе посвящено отдельно бронхиолоальвеолярному раку и карциноидам. Изучались различные схемы и режимы лечения как I, так и II линий лечения НМРЛ и МРЛ, эффективность комбинированной химиотерапии с использованием Таксола, Таксотера, гемцитабина, Навельбина и других новых цитостатиков. Несколько работ рассматривают проблемы неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии НМРЛ и МРЛ.

Особое внимание уделялось проблеме молекулярно-биологических особенностей рака легкого и разработке методов молекулярно нацеленной (таргетной) терапии.

НМРЛ характеризуется наличием экспрессии или гиперэкспрессии рецептора эпидермального фактора роста (EGRF), поэтому EGRF является перспективной мишенью в лечении НМРЛ. Моноклональное антитело имеющее мишенью EGRF (IMC-C225) продемонстрировало обещающие результаты при опухолях головы и шеи в комбинации с лучевой терапией или цисплатином и поэтому множество ингибиторов тирозин киназы EGRF в настоящее время проходят научные исследования. Из них лишь Иресса, OSI-774, PD-183805 и РК1-166 проходят клинические испытания. Эти препараты в предклинических исследованиях в комбинации с цитостатиками или лучевой терапией проявили аддитивный или синергитический эффект. Это послужило основанием для проведения III фазы клинических испытаний с включением больных с НМРЛ. Первые успехи, полученные при НМРЛ путем блокирования EGRF и прерывания внутриклеточных сигналов, должны привести к установлению первой целенаправленной терапии этого заболевания.

Kris M. с соавт. (abs. 1166) представили данные нескольких медицинских центров США по II фазе клинических испытаний препарата Иресса (ZD1839) при распространенном НМРЛ у больных с прогрессированием процесса после платин- и Таксотерсодержащих режимов химиотерапии (исследование Ideal-2). Иресса - оральный, селективный ингибитор тирозин киназы EGRF, который блокирует сигнальные пути, участвующие в пролиферации и выживании злокачественных клеток. Лечили 216 больных с локальнораспространенным или метастатическим НМРЛ. 102 пациента получали Ирессу по 250 мг в день, а 114 - по 500 мг. Эффект был достигнут у 11,8% и 8,8% соответственно. Эффект длился от 3 до 7+ месяцев. 31% и 27% больных имели стабилизацию процесса, а у 43% и 35% (соответственно) отмечалось симптоматическое улучшение. У 60% пациентов симптоматический эффект достигался на 2 неделе лечения. Медиана выживаемости в обеих группах была 6,1 и 6,0 мес. соответственно. Побочные явления были умеренные: диарея и кожная сыпь I-II ст. и III-IV ст. токсичности отмечались лишь у 6,9 и 17,5% больных соответственно. Авторы делают заключение, что у этой группы больных с большим распространением процесса Иресса показала клинически значимую противоопухолевую активность с приемлемым, вполне удовлетворительным профилем побочного действия.

Bissett D. (abs. 1183) с многочисленными соавторами из Великобритании, Канады, США и Германии сообщили о результатах III фазы клинических испытаний приномастата (AG3340) -ингибитора матриксной металлопреиназы (ММР) - в комбинации с гемцитабином и цисплатином в качестве I линии лечения при распространенном III-B (T4) и IV ст. НМРЛ. Больные были рандомизированы: I гр. получала приномастат - 15 мг 2 раза в день внутрь, а II - плацебо. Пациенты обеих групп лечились также гемцитабином - 1250 мг/м 2 1, 8 дни и цисплатином - 75 мг/м 2 в 1 день, 1 раз в 3 недели. Токсичность проявлялась в "мышечно-костном" эффекте (МК), предположительно обусловленном ингибированием ММР. Вторая и более высокие степени МК токсичности отмечались у 40% в 1 гр. и у 16% - в гр. плацебо, и выражались в артралгии, миалгии, ограничении подвижности суставов и их припухлости. Эти явления длились 3 недели и более и стихали после перерыва в приеме препарата и снижения дозы. Перерыв был необходим у 37% I гр. и у 12% - во II гр. Медиана выживаемости была 11,5 и 10,8 мес. (р=0,82), одногодичная выживаемость 43 и 38%, выживаемость без признаков прогрессирования заболевания 6,1 и 5,5 мес., а общая эффективность - 25 и 24% соответственно. Авторы сделали вывод, что добавление ингибитора ММР не увеличило противоопухолевую активность схемы гемцитабин + цисплатин у больных с распространенным НМРЛ.

Patel J. D. С соавт. в США (abs. 1218) изучали отдаленные результаты лечения трастузумабом + либо Таксотер, либо Таксол у больных с распространенным НМРЛ, в зависимости от экспрессии HER-2. Было проведено рандомизированное исследование по II фазе клинических испытаний у нелеченных больных НМРЛ. Лечили 57 больных, из них 13 (22%) были HER-2 позитивны и 44 (77%) - HER-2 негативны. Общая эффективность и токсичность были одинаковы в группах с Таксотером или Таксолом, без выраженных различий в зависимости от HER-2 стратификации. При 12 мес. наблюдении медиана и 1 летняя выживаемость для HER-2 + была 14 мес., а для HER-2 - 19 мес. Авторы сделали заключение, что 1) трастузумаб в комбинации с таксанами, вводимыми еженедельно, показал отличные медиану выживаемости и 1-летнюю выживаемость; 2) вклад трастузумаба в данные о выживаемости каждой популяции остается неясным; 3) пациенты, леченные по одинаковой схеме с HER-2 + имели более неблагоприятные характеристики и более короткую выживаемость. Если эти различия в выживаемости подтвердятся при мультивариантном анализе, то наличие или отсутствие экспрессии HER-2 необходимо будет измерять в будущих рандомизированных испытаниях при НМРЛ.

Johnson B. E. с соавт. (abs. 1171) изучали эффективность Гливека у больных МРЛ. Ими проведена II фаза клинического изучения препарата у 19 больных (9 человек получали Гливек в качестве I линии, а 10 человек - II линии лечения, но у чувствительных больных с эффектом, длившимся более 60 дней). Первой задачей было оценить объективное улучшение при использовании суточной дозы 600 мг. Объективного эффекта получено не было, шестимесячная выживаемость была 68%. Авторы дают заключение, что было мало больных МРЛ с Kit + (CD 117) и что дальнейшее изучение Гливека в качестве монохимиотерапии при МРЛ будет фокусироваться на больных с наличием молекулярной мишени с Kit+ (CD 117).

Read W. L с соавт. (США) (abs. 1267) приводят большой обзор по эпидемиологии бронхиоло-альвеолярного рака (БАР) за последние 20 лет с 1979 г. за каждые 5 лет. Так, при росте числа больных с НМРЛ - с 1979 по 1998 гг. в 1, 8 раза, число пациентов аденокарциномой (без БАР) увеличилось на 6,8% (с 28,6% до 35,4%), а процент больных с БАР за эти годы был почти одинаковым (3,3% в 1979-1983 гг., 2,8% - в 1984-1988 гг. и 3,8% - в 1994-1998 гг.). БАР по отношению к общему числу больных с НМРЛ составил 3,4%, при этом средний возраст больных с БАР был таким же, как и для всех пациентов с НМРЛ (67,1 и 67,2 лет), несколько превышая возраст больных с аденокарциномой (без БАР) - 65, 4 года. Среди женщин с НМРЛ процент пациенток с плоскоклеточным раком составил 36,8%, с аденокарциномой (без БАР) - 44%, а с БАР - 53,8%, т. е. почти в 2 раза больше, чем при плоскоклеточном раке. 1-летняя выживаемость была наименьшей при крупноклеточном раке - 32%, а при БАР - 64,9%.

Wirth L. I. с соавт. (abs. 1293) изучали проблему карциноидов легкого и их чувствительность к химиотерапии. 93 больных получали химиотерапию по схемам ЕР или CAV. По морфологической картине все карциноиды были разделены на: I - типичный карциноид, II -атипичный карциноид, III - крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и IV - мелкоклеточный рак. Эффективность химиотерапии была оценена в первых 2 группах и составила 31%. 10-летняя выживаемость оценена во всех 4 группах и была в I гр. - более 80%, во II гр. - 35-56%, a III и IV гр. - менее 10%.

Комбинированная химиотерапия НМРЛ.

Schiller I. H. (США) представил анализ ECOG испытаний с 1980 по 2000 гг. по сравнению отдаленных результатов и характеристике больных с распространенным НМРЛ, получавших различные схемы химиотерапии. В анализ автор включал 3398 больных, разделенных на 2 группы: в I гр. лечившиеся до 1990 г. (1574 человека), а во II - после 1990 г. (т. е. получавших новые цитостатики - таксаны, гемцитабин, навельбин и др.) -1824 человека. Медиана выживаемости в I гр. была 5, 9 мес., а во II гр. - 8,1 мес., т. е. увеличилась в 1. 4 раза. Время до прогрессирования в I гр. было 2,7 мес., а во II гр. 3,5, т. е. также увеличилось в 1,3 раза. Интервал времени от начала прогрессирования до смерти в I гр. был 2,7 мес., а во II гр. - 4,1 мес. (также увеличился в 1,6 раза). Автор приводит также некоторые другие характеристики, которые претерпели изменения за эти годы. Так до 1990 г. потеря веса у больных больше 10 кг была у 15,4% больных, а после 1990 г. лишь у 11,9%. Число больных с более чем 1 метастазом во II гр. уменьшилось в 2 раза (45,3 и 22,8% соответственно), а интервалы от момента установления диагноза до начала лечения уменьшились с 1,4 мес. до 1 мес.

Raftopoulos H. с соавт. (abs. 1284) провели ретроспективный анализ рандомизированных клинических испытаний за 10 лет с 1991 по 2001 гг. с целью определения роли химиотерапии при распространенном НМРЛ. Исследованию подверглось 8468 больных. Медиана выживаемости была наименьшей в группе 783 больных, получавших лечение одним цисплатином - 7,2 мес., в группе 509 пациентов, лечившихся по схеме цисплатин + этопозид, она равнялась 7,8 мес., а наибольшей медиана выживаемости была в группе больных, получавших цисплатин с новыми цитостатиками - 9,2 мес.

Baggstrom M. Q. с соавт. (США) (abs. 1222) провели метаанализ опубликованной литературы о влиянии различных режимов химиотерапии в качестве 1 линии лечения на выживаемость больных III-IV ст. НМРЛ. Авторы отметили, что III поколение современной химиотерапии - это комбинация платиновых препаратов с таксанами, гемцитабином, Навельбином увеличивает число объективных эффектов на 13% (р=0,001) и медиану выживаемости на 4% (р=0,001) по сравнению со II поколением комбинированной химиотерапии (комбинация платиновых препаратов с другими цитостатиками). Для проведения этого метаанализа авторы использовали 8 больших клинических испытаний, в которые было включено 3296 пациентов с НМРЛ.

Massarelli E. (abs. 1223) с соавт. провели ретроспективный анализ отдаленных результатов лечения в различных клиниках США и Великобритании больных, которые получали ранее 2 режима химиотерапии, включающие в себя платиновые производные и Таксотер при рецидивирующем НМРЛ. Объективный эффект отмечался у 21% пациентов после 1 линии лечения, 16,3% после 2 линии, а после 3 и 4 линий лечения, когда применялся гемцитабин и комбинации с другими препаратами объективное улучшение было отмечено лишь у 2,3% до 0%. Контроль болезни (ОЭ+ стаб.) после 1 линии достигался у 62,8% больных, а после 3 и 4 линии -лишь у 21,4%. Общая однолетняя выживаемость при всех линиях химиотерапии была 81,2%, а 2-летняя - 18,7%. Авторы делают вывод о низкой эффективности 2 линии лечения НМРЛ и о минимальной эффективности 3 и 4 линий лечения, что требует дальнейшей разработки новых схем химиотерапии для 2 и других линий лечения НМРЛ.

Rudd R. M. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании провели III фазу клинических испытаний по сравнению схемы GC (гемцитабин + карбоплатин) со схемой MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). В исследование было включено 422 больных с распространенным НМРЛ. В I гр. гемцитабин вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни, а карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели (212 чел.). Во II гр. (210 чел.) митомицин вводили в дозе 6 мг/м 2 , ифосфамид 3,0 г/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Число курсов лечения в обеих группах было по 4, авторы не отметили разницы в обеих группах по числу эффектов (37% в I гр. и 40% во II гр.), однако медиана выживаемости была статистически достоверно выше в I гр. - 10 мес. по сравнению со II гр. - 6,5 мес. Кроме того, в I гр. только в 14% курсов требовалась госпитализация, а во II гр - у 89% курсов. Тошнота, рвота и алопеция также статистически меньше были в I гр.

Результаты II фазы клинических испытаний SWOG по лечению больных III ст. НМРЛ с плохим прогнозом представили Davis A. M. с соавт. (США) (abs. 1191). Они проводили одновременную химиотерапию карбоплатином и этопозидом и лучевую терапию с последующей терапией Таксолом с целью консолидации. Карбоплатин вводили по 200 мг/м 2 1, 3, 29, 31 дни, этопозид 50 мг/м 2 с 1 по 4 дни и с 29 по 32 дни. Лучевая терапия проводилась с 1 дня лечения разовой дозой 1, 8-2 Гр, суммарно 61 Гр. Таксол вводили в дозе 175 мг/м 2 1 раз в 3 недели, начиная с 11 дня 3 цикла химиотерапии. Всего лечили 56 больных. Объективный эффект после химиолучевой терапии был достигнут у 49%, а после лечения Таксолом он увеличился до 58%. Медиана выживаемости составила 10,3 мес., а 2-летняя выживаемость была 27%. Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 45% и 23% пациентов. Авторы сравнили результаты данного исследования с данными своего другого исследования, в котором не вводили Таксол для консолидации, и отметили, что хотя данная схема лечения приводит к увеличению объективного эффект в 2 раза (58% и 29%), но медиана выживаемости и 2-летняя выживаемость не увеличились, что возможно связано с высокой цифрой лекарственной смертности (9,2%) в группе получавших Таксол во время консолидирующей терапии.

Kakolyris S. с соавт. (abs. 1182) провели в Греции мультицентровое рандомизированное исследование по III фазе, где сравнили эффективность двух схем химиотерапии: Таксотер + гемцитабин (гр. А) и Навельбин + цисплатин (гр. В). Всего лечили 251 больного. Оценке подлежало 229 пациентов. В гр. А (117 чел.) Таксотер вводили в дозе 100 мг/м 2 на 8 день + гемцитабин 1, 0 г/м 2 1 и 8 дни, а в гр. В (102 чел.) - Навельбин 30 мг/м 2 1 и 8 дни + цисплатин 80 г/м 2 8 день, всем больным вводили rhG-CSF - 150 мкг/м 2 на 9-15 дни. Циклы повторялись каждые 3 недели. Всего проведено 917 циклов (медиана 3 цикла на 1 больного). О.Э. в гр. А был 29%, в гр. В -36%. Длительность эффекта, время до прогрессирования и медиана выживаемости были 6 мес, 8 мес. и 9 мес. в гр. А и 6,5 мес., 8,5 мес. и 11,5 мес. в гр. В. Авторы делают вывод, что схемы Таксотер + гемцитабин и Навельбин + цисплатин имеют сравнимую активность у больных с распространенным НМРЛ, но II режим является более токсичным.

Huang C. H. с соавт. (abs. 1347) провели в США III фазу по сравнению токсичности двух режимов химиотерапии карбоплатин + Таксотер (или + Таксол) при распространенном НМРЛ. В исследование было включено 99 больных, оценено к моменту сообщения 75 чел. В I гр. было значительно меньше нейропатий (14% и 44%, р=0, 002) и миалгий (8% и 31%, р=0,01), но больше нейтропений (61% и 51%, р=0,390 и анемий (45% и 38%, р=0,6) III-IV ст. О.Э. был сравним (22% и 31%, р=0,23).

Gandara D. R. с соавт. (abs. 1247) представили материалы исследования Калифорнийского консорциума по изучению рака, в которых изучалось влияние уровня гена р53 на результаты лечения больных НМРЛ. 33 больных получали химиотерапию по схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни в качестве 2 линии лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования и общая медиана выживаемости у больных с гиперэкспрессией р53 была почти в 2 раза меньше, чем у пациентов без гиперэкспрессии.

Таксол в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Большое количество работ посвящено роли Таксола в комбинированной химиотерапии НМРЛ. Так Lilenbaum R. C. с соавт. (abs. 2) сообщили о большом рандомизированном исследовании, проведенном в США, по сравнению эффективности Таксола и комбинации Таксол + карбоплатин у 584 больных с распространенным НМРЛ. Объективный эффект был почти в 2 раза больше в группе комбинированной химиотерапии (30%) по сравнению с одним Таксолом (15%) (разница статистически достоверна). Достоверная разница была также и по медиане выживаемости (соответственно 8,5 мес. и 6,5 мес.).

Belani С. Р. с соавт. (abs. 1245) сообщили о сравнительной оценке 2-х схем комбинированной химиотерапии Таксолом и гемцитабином у 53 больных НМРЛ. В 1 гр. (25 чел.) Таксол вводили в дозе 200 мг/м 2 1 раз в 3 недели, а во 2 гр. (28 чел.) - 100 мг/м 2 1 и 8 дни. Гемцитабин в обоих схемах вводили по 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Авторы не отметили существенных различий в обеих группах как по числу объективных эффектов (52% и 50%), полных ремиссий (8% и 11%), так и по числу стабилизаций (36% и 43% соответственно). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечалась значительно чаще в 1 гр., чем во 2 (24% и 12% в 1 гр. и 14,2% и 3,5% во 2 гр.). Нейротоксичность III-IV ст. была отмечена только во 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. с соавт. (abs. 1299) изучали эффективность 2 линии химиотерапии Таксолом при его введении 1 раз в неделю у больных с резистентным или рецидивирующим НМРЛ, ранее леченных комбинацией Таксотера и карбоплатина. Авторы лечили 32 больных Таксолом в дозе 80 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 6 недель. Было проведено 70 циклов химиотерапии. Авторы получили объективное улучшение у 17% пациентов и еще у 43% была отмечена стабилизация процесса. Нейтропения и анемия III-IV ст. была соответственно у 41% и 15% больных.

Cortes J. с соавт. (abs. 1297) провели интересное исследование по оценке эффективности 1 линии химиотерапии у больных НМРЛ с метастазами в мозг. Авторы лечили 26 больных по следующей схеме: Таксол 135 мг/м 2 1 день, цисплатин 120 мг/м 2 в 1 день, + Навельбин по 30 мг/м 2 1 и 15 дни, либо гемцитабин 800 мг/м 2 1 и 8 дни. Всего больным было проведено 84 курса лечения. Объективный эффект был достигнут у 10 из 26 пациентов (38,5%), при этом у 1 больного была полная регрессия метастазов в мозг. При неэффективности химиотерапии или при прогрессировании на область мозга проводилась лучевая терапия.

И, наконец, Felip E. с соавт. (abs. 1217) представили данные о проведении мультицентрового исследования по II фазе изучения нового таксанового аналога фирмы Бристол-Майерс Сквибб, препарата BMS-184476 в качестве 2 линии химиотерапии. Его вводили в дозе 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели 56 больным НМРЛ, число циклов - 262. Авторы отметили активность препарата у 15,6% больных и еще стабилизацию процесса у 59%. Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 74% больных. Авторы считают этот препарат перспективным для его включения в различные режимы комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Таксотер в комбинированной химиотерапии НМРЛ.

Jensen N. V. с соавт. (abs. 1285) провели в Дании рандомизированное исследование по сравнению эффективности комбинации Таксотер + карбоплатин с одним карбоплатином в качестве 1 линии лечения НМРЛ. Карбоплатин вводили в дозе AUC-6 с 3-недельным интервалом, всего 6 циклов (1 гр.). Ту же дозу карбоплатина во 2 гр. вводили в комбинации с Таксотером 80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 6 циклов. Всего лечение проведено у 66 больных (по 33 в каждой группе). В 1 гр. объективный эффект получен у 12% пациентов, а во 2 гр. - у 36%. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в 1 гр. были 6,8 мес. и 18%, а во 2 гр. соответственно 7,9 мес. и 29%. Авторы отмечают значительное преимущество комбинированной химиотерапии (ОЭ - в 3 раза выше, а однолетняя выживаемость более чем в 1,5 раза).

Ту же комбинацию Таксотер + карбоплатин при распространенном НМРЛ изучали Ramalingam S. с соавт. (США) (abs. 1263). Задачей исследования было изучить влияние дозы карбоплатина на выживаемость. В исследование было включено 78 больных, оценено из них 66. В обеих группах Таксотер вводили по 80 мг/м 2 , а карбоплатин в 1 гр. назначали в дозе AUC-6 (28 больных), а во 2 гр. - AUC-5 (38 больных). Число циклов было до 9 в 1 гр. и до 6 - во 2 гр. Объективный эффект был 46% и 29%, медиана выживаемости - 13,1 и 11, 4 мес. соответственно. В то же время фебрильная нейтропения в 1 гр. была чаще - 24,2%, а во 2 гр. - 17,8%. Авторы сделали вывод, что доза карбоплатина, используемого в сочетании с Таксотером, влияет на эффективность комбинации.

Роль 2 линии химиотерапии при метастатическом НМРЛ представил van Putten J. W. G. с соавт. (Голландия) (abs. 2667). 57 больных с III B-IV ст. НМРЛ, у которых отмечалось прогрессирование болезни после 1 линии лечения, гемцитабином в комбинации с эпирубицином или цисплатином, лечили Таксотером в дозе 75 мг/м 2 + карбоплатин AUC-6 1 раз в 3 недели, 5 циклов, Объективный эффект был достигнут у 37% больных, при этом, у получавших ранее платиносодержащие схемы, ОЭ составил 31%, а у лечившихся неплатиносодержащими схемами - 41%. Медиана времени до прогрессирования была 17 нед., а медиана выживаемости - 31 нед. Авторы сделали вывод, что схема Таксотер + карбоплатин является активной комбинацией для 2 линии лечения больных с распространенным НМРЛ, ранее получавших гемцитабинсодержащие схемы химиотерапии, и не обладает перекрестной устойчивостью.

Гемцитабин в комбинированной химиотерапии при НМРЛ.

Большое число работ в материалах ASCO по химиотерапии НМРЛ посвящено гемцитабину.

Sederholm С. (abs. 1162) сообщил о III фазе клинических испытаний, проведенной шведской группой по изучению рака легкого. Это большое исследование, в котором лечили 332 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 , вводили 1 и 8 дни 1 раз в 3 недели (1 гр. - 170 чел.) и сравнивали с той же дозой гемцитабина в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день (2 гр. - 162 чел.). Объективный эффект в 1 гр. был отмечен у 12%, а во 2 гр. - у 30%. Время до прогрессирования во 2 гр. было 6 мес., а в 1 гр. - 4 мес., разница в обоих показателях статистически достоверна. Анемия, лейкопения и тромбоцитопения III-IV ст. отмечались только во 2 гр. и равнялись 1,5%, 12,6% и 15,2% соответственно.

Manegold С. с соавт. (Германия) (abs. 1273) опубликовали финальный отчет о двух рандомизированных исследованиях по II фазе монохимиотерапии гемцитабином и Таксотером, вводимых последовательно в различных дозах и схемах в качестве 1 линии лечения при распространенном НМРЛ. Всего в исследование включено 380 больных, разделенных на 2 группы. В 1 гр. гемцитабин вводили по 1000 мг/м 2 1, 8, 15 дни, а Таксотер -35 мг/м 2 в те же дни с повторением цикла каждые 4 недели, во 2 гр. - гемцитабин 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, Таксотер 80 мг/м 2 в 1 день 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы во влиянии гемцитабина на медиану выживаемости, 6 мес., 1-летнюю и 2-летнюю выживаемость. Статистически достоверным было лишь влияние режима введения Таксотера на медиану выживаемости (5 мес. в 1 гр. и 9,2 мес. - во 2 гр., p=0,002).

Kouroussis С. с соавт. (abs. 1212) сообщили о результатах мультицентрового исследования по II фазе 2 линии химиотерапии у больных НМРЛ, ранее получавших лечение таксанами и цисплатином. В исследование было включено 135 больных. В 1 гр. больные получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м 2 1 и 8 дни + иринотекан 300 мг/м 2 в 8 день (71 чел.), а во 2 гр. (64 чел.) - только иринотекан в той же дозе в 1 день. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 21% пациентов, а во 2 гр. - у 5,5%. Медиана времени до прогрессирования была 8 мес. и 5 мес. Нейтропения, анемия и тромбоцитопения III-IV ст. чаще встречались в 1 гр., чем во 2 гр. 26%, 9%, 9% и 20%, 0%, 3% соответственно.

Novakova L. с соавт. (abs. 1225) сообщили о III фазе клинического исследования по сравнению 2 комбинаций гемцитабина с цисплатином и карбоплатином. В исследование было включено 63 пациента с IIIB и IV ст. НМРЛ, которым проводилась 1 линия химиотерапии. Гемцитабин в обеих группах вводили в дозе 1200 мг/м 2 1 и 8 дни. В 1 гр. (29 чел.) - цисплатин вводили по 80 мг/м 2 в 1 день, а во 2 гр. - карбоплатин AUC-5 в 1 день. Курсы лечения повторяли 1 раз в 3 недели. Авторы не нашли разницы в обеих группах как по числу объективных эффектов (48% и 47%), так и по числу полных ремиссий и частичных ремиссий (7% и 41% в 1 гр., и 6% и 41% во 2 гр.). Анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения была выявлена у 23,8%, 27%, 54% и 44,4% соответственно в обеих группах вместе взятых).

Японские авторы (Hosoe S. et al) (abs. 1259) представили финальный отчет о II фазе клинических испытаний неплатиносодержащих триплетов у больных с распространенным НМРЛ. 44 больных получали гемцитабин 1000 мг/м 2 и Навельбин 25 мг/м 2 1 и 8 дни (3 цикла) с последующим введением Таксотера 60 мг/м 2 1 раз в 3 недели, также 3 цикла. Объективный эффект был получен у 47,7% больных, медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость были достаточно высокими (15,7 мес. и 59% соответственно). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были соответственно у 36%, 22% и 2% пациентов. Авторы делают вывод о хорошей переносимости и эффективности этой неплатиносодержащей схемы комбинированной химиотеоапии НМРЛ.

Joppet M. с соавт. (США) (abs. 2671) сообщили об использовании новой комбинации для лечения распространенного НМРЛ - гемцитабин + топотекан в качестве 1 линии лечения. Авторы лечили 53 больных с IIIБ и IV ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 1 и 15 дни, топотекан 1 мг/м 2 1-5 дни. Объективный эффект был получен у 17% пациентов и еще у 23% -стабилизация. Медиана времени до прогрессирования была 3,4 мес. (от 1 до 15 мес., длительность эффекта - 4,7 мес. (от 2,1 до 10,8 мес.). 1-летняя выживаемость = 37%, а медиана выживаемости 7,6 мес. (от 1 до 16,2 мес.). III-IV ст. токсичности была: нейтропения - 53%, анемия -18%, тромбоцитопения - 12%. Авторы считают, что схема комбинированной химиотерапии гемцитабин + топотекан дает сходную однолетнюю выживаемость с платино-содержащими режимами при 1 линии химиотерапии распространенного НМРЛ с приемлемым токсическим профилем.

Комбинацию гемцитабина с цисплатином и с Герцептином в качестве 1 линии лечения больных с распространенным НМРЛ с гиперэкспрессией HER-2 изучали Tran H. T. с соавт. (США) (abs. 1226). Они представили окончательный отчет о лечении 19 больных НМРЛ, которые получали гемцитабин в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, цисплатин 75 мг/м 2 в 1 день и Герцептин в дозе 4-2 мг/кг 1 раз в неделю. У 8 из 19 пациентов был достигнут объективный эффект (42%) и еще у 8 -стабилизация. Таким образом, контроль болезни был отмечен у 84% больных. Данные о медиане выживаемости и времени до прогрессирования не представлены.

Ettinger D. S. с соавт. (abs. 1243) изучали новую комбинацию: гемцитабин + Алимта у 54 больных с распространенным НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1250 мг/м 2 1 и 8 дни, а Алимту -по 500 мг/м 2 в 8 день. Было проведено 228 циклов лечения. Объективный эффект был достигнут у 17% больных. Медиана времени до прогрессирования был 5,1 мес., медиана выживаемости - 11,3 мес., 1-летняя выживаемость - 46%. У 63% пациентов была отмечена нейтропения III-IV ст., а тромбоцитопения III-IV ст. - у 7%. Авторы считают перспективной дальнейшее изучение этой ком-

Индукционная (неоалъювантная) химиотерапия НМРЛ.

Betticher D. C. с соавт. (abs. 1231) сообщили о мультицентровом нерандомизированном исследовании по использованию индукционной (предоперационной) химиотерапии у больных IIIA pN2 НМРЛ. 77 больных с гистологически доказанной при медиастиноскопии pN2 стадией НМРЛ получали Таксотер 85 мг/м 2 в 1 день + цисплатин 40-50 мг/м 2 1 и 2 дни 1 раз в 3 недели. Проводилось 3 цикла химиотерапии, после чего на 22 день после 3 цикла проводилась радикальная резекция с медиастинальной лимфаденэктомией. Объективный эффект после химиотерапии был достигнут у 67% больных, при этом у 8% получена полная регрессия. Радикальную резекцию удалось произвести у 56% пациентов, при этом гистологически полная регрессия была отмечена у 16%. У больных с нерадикальной резекцией проводилась лучевая терапия в дозе 60 Гр. 2-летняя выживаемость в этой группе больных составила 41%. Медиана выживаемости была 28 мес., медиана выживаемости без признаков прогрессирования и общей выживаемости была 12 и 28 мес. соответственно. Наиболее частыми метастазами (у 13% радикально оперированных) были метастазы в мозг, а локальные рецидивы - у 22% всех больных.

В работе итальянских авторов (Cappuzzo et al) (abs. 1313) представлена II фаза клинических испытаний схемы гемцитабин + цисплатин + Таксол в качестве неоадъювантной терапии нерезектабельной IIIA (N2) и IIIB ст. НМРЛ. Гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м 2 , цисплатин 50 мг/м 2 и Таксол 125 мг/м 2 , все препараты вводили в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Проводили 3 цикла у 36 пациентов. Объективный эффект был очень высоким - 72% (у 21 из 36 больных), при этом у 2% была достигнута полная ремиссия. Радикальная операция проведена у всех больных с объективным эффектом, при этом у 3 (8%) отмечена гистологически доказанная полная регрессия. 11 больным, которым не была произведена радикальная резекция, проводилась лучевая терапия. III-IV ст. нейтропении и тромбоцитопении были у 27% и 3% соответственно. Эти предварительные данные показали, что данная комбинация переносимой при локально распространенном НМРЛ.

Химиотерапия в комбинации с лучевой терапией при НМРЛ.

Kawahara M. с соавт. (abs. 1262) представили финальный отчет Японской группы клинической онкологии о сложном исследовании по II фазе индукционной химиотерапии с последовательной лучевой терапией в комбинации с еженедельным введением иринотекана у 68 больных с нерезектабельной III ст. НМРЛ. Цисплатин вводили в дозе 80 мг/м 2 в 1 и 29 дни, иринотекан в дозе 60 мг/м 2 в 1, 8, 15, 29, 36, 43 дни, а затем на фоне лучевой терапии в дозе 30 мг/м 2 в 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дни. Лучевая терапия в разовой дозе 2 Гр в день начиналась с 57 дня, суммарная доза - 60 Гр. Объективный эффект достигнут у 64,7% больных, а полная ремиссия у 9%. Медиана выживаемости составила 16,5 мес., 1-летняя выживаемость 65,8%, а 2-летняя - 33%. Нейтропения и эзофагит III-IV ст. были у 18% и 4% соответственно. Авторы сделали заключение об эффективности данного режима химиотерапии при локально распространенном НМРЛ.

Zatloukal P. V. с соавт. (Чехия) (abs. 1159) провели рандомизированное исследование по сравнению одновременной и последовательной химиолучевой терапии при НМРЛ. Авторы сравнили 2 группы больных: получавших одновременную с химиотерапией лучевую терапию - 52 больных (1 гр.) и последовательную лучевую терапию - 50 больных (2 гр.). всем больным проводили химиотерапию по схеме: цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день и Навельбин 25 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни. Интервал между курсами составлял 4 недели, всем больным проводили 4 курса химиотерапии. Лучевая терапия в 1 гр. начиналась с 4 дня 2 цикла химиотерапии (60 Гр за 30 фракций в течение 6 нед.). Во 2 гр. лучевая терапия в том же режиме начиналась через 2 недели после окончания химиотерапии. Объективный эффект в 1 гр. был достигнут у 80,4% больных, а во 2 гр. - у 46,8%. Полная ремиссия была получена соответственно у 21,6% и 17% пациентов. Медиана выживаемости была достоверно выше в 1 гр. - 619 дней по сравнению со 2 гр. - 396 дней (р=0,021). Медиана времени до прогрессирования была также статистически достоверно большей в 1 гр. - 366 дней по сравнению со 2 гр. - 288 дней (р=0,05). Авторы считают, что их данные подтверждают преимущество одновременной химиолучевой терапии над последовательной как по объективному эффекту, так и по длительности жизни. Более высокая токсичность в группе с одновременной лучевой терапией является приемлемой.

Комбинированная химиотерапия МРЛ.

Японские авторы представили несколько сообщений об эффективности иринотекана при МРЛ. Так, Kinoshita A. (abs. 1260) с соавт. сообщили о результатах II фазы комбинированной химиотерапии 60 больных МРЛ (26 - с локализованным процессом и 34 - с распространенным) иринотеканом 50 мг/м 2 1, 8 и 15 дни в комбинации с карбоплатином AUC-5 в 1 день в качестве I линии лечения. Курсы лечения повторялись 1 раз в 4 недели. О.Э. был достигнут у 51 пациента (85%), при локализованном процессе (ЛП) - у 89%, а при распространенном (РП) - у 84%. Полная ремиссия отмечена у 28,3%, а частичная - у 56,7% больных. Медиана выживаемости равнялась 15, 7 мес. (18,2 мес. при ЛП и 9,7 мес. - при РП. 1-летняя выживаемость достигла 55% (при ЛП -88%, а при РП - 26,5%). 2 летняя выживаемость была соответственно у 29,6%, 49,8% и 11%). Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. была у 35%, 76% и 42% больных соответственно.

Ikuo S. с соавт, (abs. 1223) представили материалы большого рандомизированного исследования по II фазе изучения эффективности комбинации иринотекан + цисплатин + этопозид, вводимых еженедельно или 1 раз в 4 недели у 60 больных с РП МРЛ. В I группе иринотекан вводили в дозе 90 мг/м 2 в 1, 3, 5, 7, 9 недели лечения, цисплатин - 25 мг/м 2 еженедельно в течение 9 недель, этопозид вводили по 60 мг/м 2 в 1-3 дни на 2, 4, 6, 8 неделях лечения. Во II группе иринотекан вводили по 60 мг/м 2 в 1, 8, 15 дни, цисплатин - 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид - 50 мг/м 2 в 1-3 дни. Курсы лечения во II гр. повторяли 1 раз в 4 недели. В каждой группе было по 30 пациентов. О.Э. был почти одинаков: в I группе - у 84%, а во II - у 87%. Однако во II гр. ПР была достигнута у 17% во II гр. и лишь у 7% - в I гр. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость также были выше во II гр. (13,8 мес. и 56% по сравнению с 8,9 мес. и 40% - в I гр.). Нейтропения и тромбоцитопения III-IV ст. были 57% и 27% больных в I гр., и у 87% и 10% - во II гр. Диарея III-IV ст. была практически одинакова в обеих группах (у 7% и 10%). Авторы делают вывод о большей эффективности II схемы комбинированной химиотерапии и планируют именно ее использовать в дальнейших научных разработках.

Niell H. B. с соавт. (аЬз. 1169) представил данные большого рандомизированного исследования по сравнению схемы этопозид + цисплатин (ЕР) с Таксолом или без него у 587 больных с распространенным МРЛ. В I группе (294 пациента) этопозид вводили по 80 мг/м 2 1 -3 дни и цисплатин в этой же дозе 1 раз в 3 недели. Во II группе к той же схеме химиотерапии добавляли Таксол -175 мг/м 2 в 1 день и G-CSF 5 мкг/кг 4-18 дни каждого цикла. Медиана выживаемости и 1-летняя выживаемость в I гр. были 9,85 мес. и 35,7%, а во II гр. - соответственно 10,3 мес. и 36,2%. Токсичность в группах >lll степени была: нейтропения - 63% и 44%, тромбоцитопения -11 и 21%, анемия - 15 и 18%, неврологическая - 10 и 25%, и общая токсичность у 84% и 77%, V степень токсичности (лекарственная смерть) была у 2,7% и 6,4% соответственно. Авторы делают заключение, что добавление Таксола к схеме ЕР в качестве начальной терапии при распространенном МРЛ увеличивает V степень токсичности без влияния на выживаемость.

Dunphy F. c соавт. (abs. 1184) приводит данные II фазы клинических исследований SWOG-9914 об эффективности комбинации Таксол + карбоплатин + топотекан (схема РСТ) при распространенном МРЛ в качестве I линии лечения. Это рандомизированное исследование, проведенное в США, в котором участвовало 86 больных МРЛ. Схема лечения: Таксол -175 мг/м 2 на 4 день, карбоплатин AUC-5 на 4 день и топотекан 1,0 мг/м 2 1 -4 дни с G-CSF 5 мкг/кг с 5 дня до увеличения абсолютного числа нейтрофилов > 10000. Лечение проводилось 1 раз в 3 недели, всего 6 циклов. Медиана выживаемости составила 12 мес., медиана до прогрессирования - 7 мес., 1-летняя выживаемость 50%. Авторы сравнили эти результаты (исторический контроль) с двумя другими схемами химиотерапии PET (Таксол + цисплатин + этопозид) и GE (гемцитабин + цисплатин) по 88 пациентов в каждой группе. Медиана выживаемости, медиана времени до прогрессирования и 1-летняя выживаемость были соответственно 11 мес., 6 мес., и 43% в группе PET и 9 мес., 5 мес., и 28% в гр. GE. Токсичность IV ст. в группе РСТ была 33%, PET - 39%, GE - 27%. Авторы считают, что сравнение схем РСТ, PET, и GE указывает на благоприятные медиану выживаемости и медиану до прогрессирования схемы РСТ без увеличения токсичности, а также на выраженное увеличение 1-летней выживаемости в этой группе больных МРЛ, что дает определенные надежды.

Сравнение двух схем комбинированной химиотерапии у больных МРЛ с плохим прогнозом провели James L. E. с соавт. (abs. 1170) в Великобритании. Это была III фаза рандомизированного клинического исследования, где сравнивали эффективность схемы гемцитабин + карбоплатин (GC) со стандартной схемой РЕ (этопозид + цисплатин). Лечение проведено у 241 больного (120 в I гр. и 121 - во II гр.). Схема GC: гемцитабин 1, 2 г/м 2 1 и 8 дни, карбоплатин AUC-5 в 1 день 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. Схема РЕ: цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, этопозид 120 мг/м 2 1-3 дни, также 1 раз в 3 недели, 4-6 курсов. О.Э. в I гр. - 58%, во II гр. - 63%, медиана выживаемости 8, 1 мес и 8, 2 мес. соответственно. Ill и IV ст. токсичности была следующей: анемия 3% и 1%, лейкопения 5% и 1%, нейтропения 11% и 9%, тромбоцитопения 5% и 1%. Результаты исследования подтвердили, что схема GC обладает большей гематологической, но меньшей негематологической токсичностью, чем стандартная схема РЕ, и дает хорошую выживаемость.

De Marinis F. c соавт. (abs. 1219) провели в Италии мультицентровое рандомизированное исследование по II фазе сравнительной оценки схемы гемцитабин + цисплатин + этопозид (PEG) и схемы гемцитабин + цисплатин (PG) в качестве I линии лечения МРЛ. Схема PEG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1,0 мг/м 2 1 и 8 дни. Интервалы между курсами 3 недели, лечили 62 больных, число циклов лечения 207 (медиана 4 цикла). Схема PG: цисплатин 70 мг/м 2 во 2 день, гемцитабин 1,2 г/м 2 1 и 8 дни, интервалы 3 недели, число больных - 60, число циклов - 178 (медиана 3 цикла). О.Э. в гр. PEG получен у 69%, а гр. PG - у 70%, в то же время полная ремиссия отмечалась у 25% и 4% соответственно (р=0,0001). При локализованном МРЛ О.Э. был у 70% и 80%, а при распространенном у 68% и 59% соответственно. Токсичность III-IV ст.: лейкопения -14% и 4%, нейтропения - 44% и 24%, анемия -16% и 8%, тромбоцитопения - 42% и 26%. Авторы отмечают, что оба режима PEG и PG являются активными и хорошо переносимыми при лечении больных МРЛ. В то же время триплет приводит к большему числу III-IV ст. токсичности (статистически недостоверной) и большей активности пациентов. Несмотря на это, среди комбинации с "новыми" препаратами, схемы PEG и PG кажутся менее токсичными и обладающими аналогичной активностью.

Jett J. R. с соавт. (abs. 1301) использовал оральную форму топотекана в комбинации с Таксолом и поддержкой G-CSF у больных с нелеченным распространенным МРЛ. 38 больных получали топотекан внутрь в дозе 1,75 мг/м 2 5 дней подряд, Таксол -175 мг/м 2 на 5 день, G-CSF начиная с 6 дня, интервалы между курсами - 28 дней, всего 4-6 циклов лечения. О.Э. был достигнут у 17 пациентов (45%), при этом ПР была у 3, а ЧР -у 14 человек. Медиана выживаемости была 8,6 мес., медиана времени до прогрессирования - 5 мес., 1-летняя выживаемость составила 43%. Авторы считают, что оральный топотекан в комбинации с Таксолом является активной схемой при распространенном МРЛ, но возможно, не улучшает результаты стандартного лечения. Токсичность этой схемы была средней. Планируется продолжить изучение оральной формы топотекана в комбинации с другими цитостатиками.

При локализованном МРЛ продолжается изучение возможностей химиолучевой терапии с использованием различных схем комбинированной химиотерапии и различных режимов лучевой терапии (ЛТ).

Так Gray J. R. с соавт. (abs. 1189) провели в США II фазу клинических испытаний схемы Таксол + карбоплатин + топотекан в комбинации с одновременной ЛТ при лечении локализованного МРЛ (ЛП МРЛ) в качестве I линии лечения. Схема лечения: Таксол 135 мг/м 2 в 1 день, карбоплатин AUC-5 в 1 день, топотекан 0,75 мг/м 2 1 -3 дни, интервалы между курсами - 3 нед, всего проводилось 4 курса XT. ЛТ начиналась одновременно с III циклом XT в разовой дозе 1,8 Гр. ежедневно 5 раз в неделю, СД=61,2 Гр. Лечение проведено у 78 больных, 68 из них закончили полный цикл лечения. У 35 из 68 пациентов была достигнута полная ремиссия (51%). В течение 1 года 65% больных были без признаков болезни. Медиана выживаемости была 20 мес., а 1-летняя выживаемость 64%. III-IV ст. токсичности: лейкопения -60%, тромбоцитопения -42%, госпитализация с нейтропенической лихорадкой -14%, усталость -14%, эзофагит 8%, пневмонит -1%. 3 больных умерли от лекарственной токсичности (лучевой пульмонит -2, пневмония - нейтропения -1). Авторы делают вывод, что применение этого триплета в сочетании с 61,2 Гр ЛТ является возможным методом лечения при хорошем PS больных с ЛП МРЛ и приводит к высокому числу полных ремиссий.

Belderbos J. с соавт. (abs. 1300) в Голландии провели также исследование по оценке эффективности комбинированной XT и ранней ЛТ у больных с ЛПМРЛ.

Схема лечения: химиотерапия СТЕ -карбоплатин AUC-6 в 1 день, Таксол 200 мг/м 2 в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 в день 1-5 дни, курсы лечения 1 раз в 3 недели, всего 4 курса. ЛТ - по 1,8 Гр в день начиная с 3 дня II курса XT, суммарная доза ЛТ-45 Гр. При достижении ПР проводилось профилактическое облучение мозга (ПОМ) в СД-30 Гр. Лечение было проведено у 26 больных, число курсов XT - 98. Объективный эффект был получен у 24 чел. (92%), ПР достигнута у 38% пациентов. Медиана выживаемости была 19,7 мес. Метастазы в мозг были выявлены после лечения у 15% больных. Токсичность III-IV ст.: нейтропения - 70%, тромбоцитопения - 35%, эзофагит -27%. Авторы сделали вывод, что схема СТЕ с ранней лучевой терапией является активной при ЛПМРЛ, но имеет выраженную гематологическую токсичность. Раннее облучение первичной опухоли и регионарных лимфоузлов является безопасным, но время проведения ПОМ должно быть уточнено.

Mori К. с соавт. (abs. 1173) сообщили о комбинированной химиолучевой терапии МРЛ с последующим использованием иринотекана и цисплатина. Авторы лечили 31 больного с ЛМРЛ по схеме цисплатин 80 мг/м 2 в 1 день, + этопозид 100 мг/м 2 1 -3 дни. Лучевая терапия проводилась по 1,5 Гр. 2 раза в день в течение 3 недель в суммарной дозе 45 Гр. С 29 дня лечения больным вводили иринотекан 60 мг/м 2 1, 8, 15 дни в комбинации с цисплатином 60 мг/м 2 1 раз в 4 недели, всего 3 цикла. Объективный эффект был достигнут у 29 из 30 больных, закончивших лечение (96,6%), при этом у 11 человек получена полная ремиссия (36,6%). 1-летняя выживаемость была также очень высокой -79,3% для лечившихся по основному протоколу (25 человек) и 87,5% для получавших также иринотекан + цисплатин. III-IV ст. токсичности во время химиотерапии СР была следующей: лейкопения 48% и 12%, тромбоцитопения - 4% и 0%, анемия - 44% и 0%, диарея - 4% и 4%. Авторы делают заключение, что химиотерапия по схеме СР с одновременной ЛТ 2 раза в день с последующими 3 циклами IP является безопасным и активным методом лечениия с обнадеживающей 1-летней выживаемостью. Планируется проведение III фазы клинических испытаний с применением данного режима лечения.

Roof K. S. с соавт. (abs. 1303) провели ретроспективный анализ эскалации дозы облучения при локализованном МРЛ по материалам Массачусетского госпиталя США за период 1990-2000 гг. Больные были разделены на 2 группы I - получившие 50-54 Гр, II - больше 54 Гр. Медиана общей выживаемости была 41 мес., 2- и 3-летняя выживаемость - 61% и 50% соответственно. Выживаемость без признаков заболевания, локальный контроль и отсутствие отдаленных метастазов к 3 годам наблюдения были 47%, 76% и 69% соответственно. По этим показателям не отмечено значительных различий в обеих дозовых группах. Токсичность >3 ст. также была сходной в обеих группах. Было 5 случаев смерти, связанных с проведенным лечением: у 3 в связи с нейтропенией, у 2 - с легочным фиброзом, при этом 4 случая были во II группе. И хотя авторы не выявили существенных различий по отдаленным результатам и токсичности в обеих группах, они считают оправданным проведение III фазы проспективных рандомизированных испытаний для оценки эскалации дозы при локализованном МРЛ.

Об интересном исследовании сообщили Videtic G. M. M. с соавт. (abs. 1176), которые представили материалы клиник США, Англии и Канады по изучению выживаемости больных с локализованным МРЛ в зависимости от курения во время химиолучевой терапии.

Авторы наблюдали 293 больных МРЛ, которые получали химиотерапию по схеме CAV->EP и лучевую терапию - 40 Гр. I гр. -186 чел. - больные, курившие во время лечения, а II гр. -107 чел. - не курившие, 2-летняя выживаемость в I группе была 16%, а во 11-28%, 5-летняя - 4% и 8,9%, а медиана выживаемости 13,6 мес. и 18 мес. соответственно. 2-х и 5 летняя выживаемости без признаков болезни была у курящих -18% и 5%, а у некуривших - 32% и 18%. Уменьшение выживаемости в 2 и более раз среди больных, продолжавших курить во время химиолучевой терапии, по сравнению с некурившими, сопровождалось также меньшими цифрами выживаемости без признаков заболевания у куривших больных (2-летняя - 18%, 5-летняя - 7%), по сравнению с некурившими (32% и 18% соответственно). В то же время авторы отмечают, что переносимость лечения в обеих группах была почти одинаковой.

Все использованные в данном обзоре работы опубликованы в Program/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, ссылки на них даны в тексте.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ХИМИОТЕРАПИИ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Неэпителиальные опухоли яичников составляют около 8% всех злокачественных опухолей яичников. Подавляющее большинство их представлено герминогенными опухолями яичников (ГОЯ) и опухолями стромы полового тяжа (ОСПТ). На этих двух группах опухолей и сосредоточено основное внимание исследователей.

В НИИ онкологии за последние 15 лет находилось на лечении 50 больных ОСПТ и 33 больных ГОЯ, что составило соответственно 4,3% и 3,0% всех больных опухолями яичников (табл. 1).

Таблица 1.
Распределение неэпителиальных опухолей яичников по гистотипам.

Гистотип опухоли	Количество больных
Герминогенные опухоли
Дисгерминома	11
Эмбриокарцинома	3
Незрелая тератома	8
Опухоль эндодермального синуса (ОЭС)	7
Хорионкарцинома	1
Смешанная герминогенная	3
Всего	33
Стромальноклеточные опухоли
Гранулезоклеточная опухоль	44
Андробластома	6
Всего	50

Редкость и значительное разнообразие гистологических форм неэпителиальных опухолей яичников весьма затрудняет проведение проспективных рандомизированных исследований. Большинство публикаций, касающихся этих опухолей, основывается на ограниченном количестве наблюдений. Тем не менее, складывается определенное мнение, что до введения химиотерапии результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников были весьма неудовлетворительными. Например, при опухоли эндодермального синуса (ОЭС) выживаемость была менее 15% несмотря на преобладание опухолей I стадий (Kurman A. Norris, 1976). Внедрение химиотерапии существенно улучшило результаты лечения неэпителиальных опухолей яичников, особенно герминогенных.

Первым режимом химиотерапии оказавшим, большое влияние на эффективность лечения, оказалась комбинация винкристина, актиномицина-Д и циклофосфана, обусловившая до 75% длительных ремиссий, однако при распространенном метастатическом процессе излечение достигалось только у трети больных (Slayton et.al., 1985). Прогрессу химиотерапии при ГОЯ в значительной мере способствовали успехи при лечении аналогичных по строению тестикулярных опухолей в частности, включение в схемы полихимиотерапии препаратов платины (Einhorn А. Donahue, 1977). Оказалось, что комбинация цисплатина с винбластином и блеомицином (схема PVB) весьма эффективна и при ГОЯ (Wiltshaw et al., 1982). Превосходство схемы PVB над схемой VAC оказалось довольно убедительным. Так общая выживаемость больных I-II стадий после схемы VAC составила 81%, а после схемы PVB - 96%; соответствующие показатели для больных III-IV стадиями составили 49% и 79% соответственно (Willense et al., 1987). Замена в схеме PVB винбластина на менее токсичный этопозид (схема ВЕР) сделала последнюю менее токсичной, а, по данным некоторых авторов, и более результативной, чем схема PVB (Liuzazhi, 1998). Схема ВЕР стала стандартом химиотерапии ГОЯ.

Особенно эффективной оказалась химиотерапия на базе цисплатина при дисгерминоме, что в совокупности с ее высокой чувствительностью к лучевой терапии послужило основанием для разделения ГОЯ на дисгерминому и недисгерминомы. 5-летняя выживаемость при дисгерминоме ранних стадий превысила 90%, а при распространенном процессе составила 83% (Gallion, 1988), тогда как послеоперационная лучевая терапия обусловила только 65% отдаленных результатов. Химиотерапия, в отличие от лучевой терапии, позволила сохранить фертильность у значительной части больных.

Высокая эффективность платиновой химиотерапии при распространенном процессе и при рецидивах опухоли сделала возможным проведение органосохраняющих операций даже при наличии метастазов, а при ранних стадиях ограничиться органосохраняющей операцией без химиотерапии (Gershenson, 1994).

Из недисгерминомных ГОЯ наиболее благоприятным течением отличаются незрелые тератомы. При I стадии заболевания 5-летняя выживаемость при них достигла 93,8%, однако при II-III стадиях она не превысила 50%. Это позволило рекомендовать при незрелой тератоме I стадии при условии тщательного стадирования органосохраняющие операции без химиотерапии, а при всех других - проведение 3 циклов химиотерапии по схеме ВЕР после операции (Gobel et al., 1991).

При ОЭС, эмбриокарциноме и хорионкарциноме прогноз значительно хуже. Так при ОЭС хотя и подтверждено положительное влияние платиновой химиотерапии, однако 5-летняя выживаемость при III стадии не превысила 30% (Nawa et.al., 2001), существуют и более оптимистичные оценки: после платиновой химиотерапии выздоровели 8 из 9 больных ОЭС.

Наши собственные данные о герминогенных опухолях яичников в основном совпадают с приведенными сведениями. Из 33 больных 23 имели I стадию, 3 больных - III стадию, 7 больных лечились по поводу рецидивов заболевания. Большинство больных подверглись химиотерапии (табл. 2).

Таблица 2.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных герминогенными опухолями яичников.

Гистотип опухоли	I стадия		III стадия и рецидивы
	Бесплати- новая	Плати- новая	Бесплати- новая	Плати- новая
Дисгерминома	4	5	1	4
Эмбриокарцинома	-	1	1	1
Незрелая тератома	5	2	-	2
Опухоль эндодермаль-ного синуса	1	3	-	3
Хорионкарцинома	-	1	-	-
Смешанная герминогенная	1	1	-	1
Всего	11	10	2	11

Бесплатиновая химиотерапия у большинства больных осуществлялась с помощью схемы VAC, а платиновая у 2/3 больных схемами PVВ и ВЕР. Среди больных I стадии платиновую и бесплатиновую химиотерапию применяли практически поровну, а при распространенном процессе и рецидивах у 84% больных применяли схемы PVB и ВЕР. Среди больных I стадии у 3 возникли рецидивы в малом тазу, у одной больной метастазы в печени. Общий ответ у больных ГОЯ I стадии составили 82%.

Все больные III стадии подверглись платиновой химиотерапии, которая у 2 больных оказалась эффективной. Из 7 больных с рецидивами ГОЯ полный эффект достигнут у больной эмбриокарциномой после 4 циклов химиотерапии по схеме ВЕР и у больной с поздними массивными лимфогенными метастазами дисгерминомы в средостении и парааортальной области после 6 циклов химиотерапии по схеме PVB с добавлением в 1 день цикла 500 мг/м 2 циклофосфана. У 2 больных имелся частичный эффект после 3 и 4 циклов PVB или ВЕР. Общий ответ на химиотерапию у больных рецидивами ГОЯ составил 57,1%.

Значительная частота неудач при распространенном процессе, особенно у больных с ОЭС, хорио- и эмбриокарциономой, побуждают к поиску путей дальнейшего усовершенствования химиотерапии ГОЯ. Эти поиски носят разноплановый характер и заключаются в применении усложненных многокомпонентных схем, высокодозной химиотерапии, внедрении новых химиотерапевтических препаратов, замене в общепринятых схемах препаратов на менее токсичные аналоги.

Примером многокомпонентной схемы полихимиотерапии может служить схема РОМВ (АСЕ), включающая винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, которые через 3 недели меняются на этопозод, актиномицин Д и циклофосфан. Эта схема была использована при лечении 77 больных и обусловила 3-летнюю выживаемость у 88% первичных больных с распространенным процессом и у 50% больных с рецидивами. Летальности, сопряженной с химиотерапией, не наблюдалось, а у 42% больных с сохраненной фертильностью в дальнейшем были нормальные роды.

После успешного применения при рецидивах ГОЯ ифосфамида в сочетании с винбластином и цисплатиной (схема VIP) и подтверждения равной эффективности схемы ВЕР и VIP при химиотерапии I линии (Lochrer, 1995) комбинация этих схем была применена Германским обществом педиатрической онкологии (протокол МАКЕI-89) у больных дисгерминомой, ОЭС, эмбрио- и хорионкарциномой. Больные I стадии получали 3 цикла ВЕР, при II стадии опухоли яичника - 3 цикла ВЕР и 3 цикла VIP. Безрецидивная выживаемость при сроке наблюдения 28 мес. составила 80%. Для уменьшения токсичности доза винбластина была уменьшена до 3 мг/м 2 в 1 и 21 дни, а суммарная доза блеомицина не превышала 180 мг.

Другим примером эффективной многокомпонентной схемы химиотерапии является применение французским обществом педиатрической онкологии (протокол TGM 55-TGM-90) при недисгерминомах яичника комбинации блеомицина, циклофосфана, винбластина, дактиномицина, этопозида и цисплатина (или карбоплатина) у 63 детей. 5-летняя выживаемость достигла 85% (Baranzelli et al., 2000).

Высокодозная бесплатиновая химиотерапия (вепезид и циклофосфан) оказалась малоэффективной. Применение высоких доз цисплатина оценивается неоднозначно, и приводила к ремиссии у 71%-91% первичных больных и у 52% больных в качестве химиотерапии 2 линии (Mandanas et al., 1998), не превышая, таким образом, эффективности стандартной схемы ВЕР при большей токсичности. В этом свете значительные надежды возлагаются на применение при высокодозной химиотерапии менее токсичной карбоплатины, в частности ее сочетание с вепезидом (Boutell, 2002), или на применение паклитаксела в сочетании с вепезидом и карбоплатиной или ифосфамидом и карбоплатиной (Doroshow et al.). Обе эти схемы успешно применяются при тестикулярных герминогенных опухолях, однако, если учесть, что общепринятые теперь в качестве стандарта схемы PVB и ВЕР также вначале применялись при тестикулярных опухолях, то вполне можно предложить применять их при ГОЯ.

ОСПТ включают в себя преимущественно гранулезоклеточные, в которых выделяют ювенильную и взрослую формы, андробластомы различной степени дифференцировки и, с позиции применения химиотерапии, очень редкие злокачественные текомы. Благодаря симптомам, связанным с гормональной активностью значительной части этих эстроген- или андроген-продуцирующих опухолей, диагноз, как правило, устанавливается при ранних стадиях. По сводным данным из 235 больных ОСПТ I стадию имели 73,1% больных, II стадию - 7,9%, III и IV - по 7,5%. К приведенным данным приближается и распределение больных ОСПТ, леченых в НИИО (табл. 3).

Таблица 3.
Распределение больных опухолями стромы полового тяжа по стадиям.

Опухоли I стадии составили 72%, опухоли III-IV стадий - 14%, 14 больных лечились от рецидивов ОСПТ. Несмотря на уделяемое ОСПТ значительное внимание, стандартов лечения для данной группы опухолей не выработано. Хотя опухоли и диагностируются преимущественно в I стадии, на прогноз, помимо стадии, влияет и ряд других факторов: размер опухоли, разрыв ее капсулы, наличие клеточной атипии, саркоматоидный тип строения, плоидность опухоли, значительная частота рецидивов, нередкое сочетание гранулезоклеточных опухолей с карциномой эндометрия. Последние два фактора встречаются у больных старшего возраста.

Ювенильные гранулезоклеточные опухоли отличаются благоприятным клиническим течением. Исходя из совокупности указанных факторов органосохраняющие операции с последующим наблюдением показаны при Iа стадии заболевания больным с ювенильной гранулезоклеточной опухолью и молодым женщинам с незавершенной детородной функцией. Всем остальным больным показана радикальная операция с последующей химиотерапией. Такова лечебная тактика и при андробластомах.

Химиотерапия выбора при ОСПТ пока не разработана. Предпочтение отдается химиотерапии на базе препаратов платины, как правило, схемам PVВ и ВЕР. Некоторые авторы при ранних стадиях ОСПТ применяли бесплатиновую химиотерапию (комбинацию метотрексата, актиномицина Д, циклофосфана, 5-фторурацила), а при распространенном процессе - схемы САР или PVB. Последняя обусловила ремиссию более чем у половины больных (Pecorelli et al., 1999), а по другим данным - у 9 из 11 больных с распространенным процессом. По данным Homesley у нерадикально оперированных больных ОСПТ II-IV ст. химиотерапия по схеме ВЕР привела к ремиссии в 69% случаев, при рецидивах - у 51% больных. Химиотерапия по схеме САР имела у больных с рецидивами гранулезоклеточных опухолей несомненное преимущество перед лучевой терапией.

Лечение больных ОСПТ в НИИО в основном соответствовало изложенным выше принципам. Молодые больные ОСПТ I стадии подверглись органосохраняющим операциям. Больные гранулезоклеточной опухолью старшего возраста, больные с недифференцированной андробластомой, а также все больные с опухолями III-IV стадий подверглись радикальным операциям. Химиотерапия была применена у 32 первичных и 13 больных с рецидивами. У больных гранулезоклеточной опухолью I стадии в 86% случаев (табл. 4) применена бесплатиновая химиотерапия, преимущественно по схеме VАС или комбинация циклофосфана с винкристином. При распространенном процессе и при рецидивах гранулезоклеточной опухоли в 83,3% применена платиновая химиотерапия по схемам PVB и ВЕР. Последняя применена у всех больных низкодифференцированной андробластомой I стадии.

Таблица 4.
Применение платиновой и бесплатиновой химиотерапии у больных опухолью стромы полового тяжа.

Результаты химиотерапии подтвердили ее высокую эффективность у больных гранулезоклеточной опухолью I стадии (84,3%) и андробластомой I стадии (100%), тогда как у больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом эффект наблюдался лишь в 50% случаев, а при рецидивах - у 40% больных. Здорова также больная андробластомой III стадии после химиотерапии по схеме ВЕР.

Основываясь на приведенных данных, можно заключить, что рассматриваемые неэпителиальные опухоли яичников имеют относительно благоприятное клиническое течение и высоко чувствительны к химиотерапии. Это позволяет у больных с дисгерминомой I стадии, незрелой тератомой Iа стадии GI степени, ювенильной гранулезоклеточной опухолью, высокодифференцированной андробластомой I стадии у молодых больных, гранулезоклеточной опухолью I стадии производить органосохраняющие операции и отказаться от адъювантной химиотерапии.

Всем остальным больным с опухолями указанных гистотипов, а также при опухолях эндодермального синуса, эмбрио- и хорионкарциноме, смешанных гранулезоклеточных опухолях всех стадий и при рецидивах опухолей всех гистотипов показана химиотерапия. Схемой выбора является режим ВЕР; в качестве химиотерапии 2 линии может рассматриваться схема VIP или высокодозная химиотерапия на базе цис- или карбоплатина. С учетом недостаточной эффективности химиотерапии при поздних стадиях и рецидивах неэпителиальных опухолей яичников необходим поиск новых схем и режимов химиотерапии с внедрением новых химиотерапевтических препаратов.

Химиотерапевтическое лечение рака яичка чаще всего проводится после хирургического вмешательства. Химиотерапия осуществляется в соответствии с международными протоколами. Обязательным условием проведением химиотерапии является одновременное назначение сопроводительной терапии, которая позволяет уменьшить побочные эффекты, а соответственно хорошо перенести лечение (например, назначаются противорвотные лекарственные препараты).

Чаще всего химиотерапевтическое лечение рака яичка проводится при помощи нескольких лекарственных препаратов. Этот принцип значительно увеличивает эффективность проводимой терапии. Для лечения рака яичка основными химиопрепаратами являются:

• Блеомицин.
• Цисплатин.
• Ифосфамид.
• Цисплатин.
• Этопозид и т.д.

Наиболее эффективные при лечении пациентов с опухолями яичка схемы комбинированной химиотерапии

• блеомицин по 30 мг во второй, девятый и шестнадцатый дни курса.
  • цисплатин по 20 мг/м 2 в первый - пятый день курса.
  • этопозид по 100 мг/м 2 в первый - пятый день курса.

Все химиопрепараты вводятся внутривенно струйно или капельно. Последующий курс химиотерапии проводят на двадцать второй день после лечения.

• этопозид по 100 мг/м 2 с первого по пятый день от начала лечения.
• цисплатин по 20 мг/м 2 в первый-пятый день курса.

Следующий курс начинается на двадцать второй день. Препараты вводятся внутривенно.

• этопозид по 75 мг/м 2 в первый-пятый день курса лечения.
• месна по 400 мг/м 2 перед введением ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 в/в через восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 введение в первый-пятый день курса.

Введение препаратов осуществляется внутривенно. Последующий курс проводят на 22-й день.

• ифосфамид по 1,2 г/м 2 с первого по пятый день.
• месна по 400 мг/м 2 за 15 мин до введения ифосфамида, далее по 400 мг/м 2 каждые восемь часов с первого по пятый день.
• цисплатин по 20 мг/м 2 с первого по пятый день.
• винбластин по 0,11 мг/кг в первый и второй дни

Химиопрепараты вводятся внутривенно капельно или струйно. Повторный курс начинается на двадцать второй день.

Побочные эффекты химиотерапии

Осложнения химиотерапевтического лечения связаны с тем, что кроме опухолевых клеток она оказывает пагубное воздействие на здоровые клетки организма, а они ещё более чувствительны к воздействию лечения. Наиболее подвержены влиянию лекарственных препаратов клетки: головного мозга, желудочно-кишечного тракта, клетки составляющие основу луковиц волос и на клетки головного мозга.

Основные проявления влияния химиопрепаратов

1. Анемия. Снижается концентрация гемоглобина и эритроцитов.
2. Снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения).
3. Лейкопения - уменьшение количества лейкоцитов.
4. Угнетение сперматогенной функции яичка.
5. Выпадение волос.
6. Тошнота, рвота.
7. Слабость.

Данная схема подразумевает использование двух медпрепаратов: Циклофосфамида (алкилирующего цитостатика с хлорэтиламиновой принадлежностью) и Адриамицина, аналогом которого является часто используемый Доксорубицин.

Циклофосфамид вводят в вену в количестве 0,6 г на м² в изотоническом растворе или растворе глюкозы. Длительность лечения – один раз в 21 день.

Доксорубицин вводят в количестве 0,06 г на м², один раз в 21 день.

Степень тошнотворности (эметогенности) лечения – достаточно высокая.

Наиболее частые побочные эффекты:

• приступы тошноты и рвоты;
• облысение;
• нейтропения.

Схема AC применяется в основном для лечения злокачественных заболеваний молочных желез.

Химиотерапия по схеме XELOX (CapeOx)

Схема включает в себя применение препаратов Капецитабина и Оксалиплатина – это сочетание антиметаболита и алкилирующего средства.

Предусматривается использование 0,085-0,13 г на м² Оксалиплатина в 5% глюкозном растворе и 1 г на м² Капецитабина (дважды в сутки). Лечение проводят на протяжении каждых 3-х недель.

Возможные побочные эффекты:

• понос;
• приступы тошноты и рвоты;
• нейтропения;
• синдром раздраженных ладоней и подошв.

Схема XELOX достаточно часто назначают при раковых опухолях кишечника и пищевода.

Схемы химиотерапии при лимфоме

При лимфоме – злокачественном поражении лимфатической системы – обычно используют комбинированную терапию с введением краткого химиотерапевтического курса, который проводится перед радиолечением.

В настоящее время стандартной схемой при лимфоме считается проведение двух или трех курсов протокола ABVD – это сочетание таких препаратов, как Адриамицин (0,025 г/м), Блеомицин (0,01 г/м), Винбластин (0,006 г/м) и Дакарбазин (0,375 г/м). Режим инъекций – 1 и 15 сутки.

Возможные побочные проявления:

• боли в голове;
• облысение;
• понижение кровяного давления;
• анорексия;
• лейкоцитопения.

При лимфоме Ходжкина может быть назначена расширенная схема химиотерапии, которая обозначена аббревиатурой BEACOPP escalated.

В состав расширенной схемы входят следующие препараты: Блеомицин, Этопозид, Адриамицин, Циклофосфамид, Винкристин, Прокарбазин и Преднизолон. Такое сочетание позволяет увеличить шансы на излечение и поднять уровень выживаемости пациентов. Тем не менее, при введении большего количества лекарственных средств степень токсичности для организма также повышается.

Химиотерапия по схеме FAC

Схема FAC применяется при лечении рака молочных желез, особенно на ранних стадиях.

Протокол включает в себя использование следующих препаратов:

• Фторурацил – 0,5 г на м в сутки внутривенно, на первый и восьмой день;
• Адриамицин – 0,05 г на м внутривенно в первый день;
• Циклофосфамид – 0,5 г на м внутривенно в первый день.

Среди возможных побочных проявлений присутствуют:

• угнетение кроветворной функции;
• ухудшение работы пищеварительной системы;
• облысение;
• бесплодие;
• поражение печени.

В качестве аналога возможно назначение зеркальных схем химиотерапии – CAF и CAF расширенная.

Химиотерапия по схеме FOLFOX

Существует несколько подобных видов схем FOLFOX, в том числе и расширенная версия протокола. Используемые химиопрепараты:

• 5-фторурацил – I день: 1,5-2 г на протяжении 22 ч в глюкозном растворе; II день: повтор;
• Лейковорин – 0,5 г на протяжении 2-х ч, повтор на второй день;
• Оксалиплатин – 0,1 г на м в первые сутки одновременно с введением Лейковорина.

Курс проводится один раз в две недели.

Схема используется в основном для лечения злокачественных поражений кишечника.

Из вероятных побочных эффектов можно выделить:

• диарею;
• нейтропению;
• тромбоцитопению.

В настоящее время чаще всего используется химиотерапевтическая схема FOLFOX 7, курс которой рассчитан на один день.

Схемы химиотерапии при раке желудка

Для химиотерапии раковой опухоли в желудке подходят несколько схем с различным сочетанием препаратов. Выбор схемы остается за доктором, который учитывает особенности клинической симптоматики и общее состояние больного. Наиболее часто используют следующие комбинации медикаментов-цитостатиков:

• ECF – комбинация Эпирубицина, Цисплатина и Фторурацила;
• ECX – сочетание Эпирубицина, Цисплатина и Капецитабина;
• FEMTX – комбинация Фторурацила, Эпирубицина и Метотрексата.

До оперативного вмешательства может быть назначен Капецитабин или Цисплатин с 5-Фторурацилом в комплексе с лучевым лечением.

Для лечения больных с запущенными стадиями рака желудка могут использоваться и другие протоколы:

• DCF – сочетание Доцетаксела, Цисплатина и 5-фторурацила;
• сочетание Цисплатина и Иринотекана;
• Оксалиплатин и Капецитабин.

Большинство специалистов стараются ограничивать количество химиопрепаратов в протоколах, чтобы уменьшить степень побочных проявлений. Как известно, нежелательные побочные эффекты – это частое последствие химиотерапии.

Химиотерапия по схеме Мейо

Схема Мейо – это стандартная программа адъювантного химиотерапевтического лечения, то есть, такого лечения, которое назначается в дополнение к основной терапии.

Схема подразумевает применение Лейковорина в количестве 0,02 г на м² с 1 по 5 день, а также 5-фторурацила в количестве 0,425 г на м², с 1 по 5 день. Курс чередуют каждые 4 недели, а начиная с третьего курса – 5 недель. Количество и названия препаратов, используемых в схеме, могут варьироваться, а частота приема остается прежней.

Побочные действия предложенной схемы не отличаются от тех, которые можно наблюдать при других сочетаниях препаратов. Для протокола характерны диарея и стоматит, торможение кроветворения, дерматиты.

Благодаря своей лечебной эффективности, схема Мейо активно используется в большинстве известных онкологических клиник. Это удобная и простая программа, которую можно применять для лечения пациентов с разными стадиями раковых процессов.

Химиотерапия по схеме CAF

Схема CAF является зеркальным отражением схожей программы FAC и применяется преимущественно для лечения раковых опухолей молочных желез. Химиопрепараты для данного протокола следующие:

• Циклофосфамида– 0,1 г на м² в день (с первого по 14 день);
• Адриамицина– 0,03 г на м² в день (в первый и 8-й день);
• 5-фторурацила– 0,4-0,5 г на м² в день (в первый и 8-й день).

Повтор лечения – каждые 28 дней.

Также применима другая схема CAF:

• Циклофосфамида – 0,5 г на м² в первый день;
• Адриамицина – 0,05 г на м² в первый день;
• 5-фторурацила – 0,4-0,5 г на м² в первый день.

Такой курс следует повторять на каждый 28 день.

Кроме этого, существует расширенный высокодозный протокол CAF, дополненный гранулоцитарным колоностимулирующим фактором: такое лечение более эффективно, но представляет собой немалую нагрузку на организм. Поэтому высокодозное лечение может быть назначено только пациентам с хорошими общими показателями здоровья.